Dossier Erfelijkheid: Epigenetica en DNA: een nieuw gezondheidsparadigma

Nieuw onderzoek in de epigenetica werpt een ander licht op de rol van genen. Er is meer dat uw gezondheid bepaalt.

De moderne geneeskunde gaat uit van het denkbeeld dat uw gezondheid nauwelijks te beïnvloeden is. De meeste biologen en artsen schrijven het lichamelijk functioneren en de gezondheid van een organisme toe aan het DNA. Dit is de spiraalvormige dubbele helix met de genetische code binnen de ‘machinekamer’ van celkernen, waarin de blauwdruk voor de eiwitten en aminozuren van het lichaam zit.
DNA (deoxyribonucleic acid – desoxyribonucleïnezuur) wordt beschouwd als de architect, de bouwmeester en het centrale krachtstation van het lichaam; het bouwt het lichaam en laat het functioneren door selectief genen in- en uit te schakelen. DNA nucleotiden, ofwel genetische instructies, selecteren bepaalde RNA (ribonucleic acid – ribonunucleïnezuur) moleculen die op hun beurt uit het grote alfabet van aminozuren de genetische ‘woorden’ selecteren waarmee specifieke eiwitten worden gevormd.
Blauwdruk of basis?
In de ogen van neo-Darwinisten zoals Richard Dawkins bezitten onze genen de volledige controle over alle aspecten van ons leven en is de rest van ons lichaam slechts het transportmiddel. Maar bovendien voorspellen ze een toekomst die al vastligt. De gezondheid van onze voorouders en de genen die wij hebben meegekregen bepalen onze vooruitzichten. Kortom, in deze visie bestemmen de genen ons lot.
Maar er komt steeds meer bewijs dat deze visie ontkracht: het zijn niet alleen genen die gezondheid en ziekte bepalen. Wetenschappers hebben aangetoond dat deze geen allesbepalende blauwdruk voor de toekomst zijn. Die wordt ook beïnvloed door levensomstandigheden en omgevingsfactoren.

Borstkanker en DNA
De meeste artsen geloven dat vrouwen met borstkanker in de familie veel meer risico lopen om zelf deze ziekte te krijgen. In het verleden hebben artsen vrouwen in zo’n situatie zelfs geadviseerd om preventief hun borsten te laten amputeren.
Een 15 jaar durend onderzoek onder 16.000 vrouwen – het US Women’s Health Initiative (WHI) – dat bedoeld was om de veiligheid en de voordelen van hormoonsuppletie (hormone replacement therapy – HRT) te onderzoeken werd al na vijf jaar gestopt omdat bleek dat vrouwen die HRT kregen meer kans liepen op borstkanker, eierstokkanker, beroerte en hartziekte. Toen epidemiologen van het University of Rochester Medical Center de gegevens van deelnemende vrouwen die borstkanker ontwikkelden analyseerden, namen ze op voorhand aan bij hen vaker een belaste familiegeschiedenis te vinden. Dit bleek echter niet het geval. Het bleek dat al dan niet krijgen van kanker alleen samenhing met de hormoonsuppletie, niet met eventuele kanker in de familie.
 

Beïnvloeding van genen: epigenetica
Uit nieuw onderzoek blijkt nu dat externe invloeden zoals voedingsgewoonten of omgeving onze genen kunnen veranderen. Wetenschappers van het Zweedse Karolinska Instituut constateerden dat DNA geïsoleerd uit de spieren van patiënten met diabetes type 2, specifieke chemische kenmerken had op het gen dat de hoeveelheid brandstof (vet of suikers) controleert die door de lichaamscellen wordt verbrand2.
Gezonde mensen hebben deze chemische kenmerken niet, maar ze waren wel te zien bij mensen met een voorstadium van diabetes. Daaruit valt af te leiden dat het ontstaan van diabetes een proces is dat begint met een verandering in de genen die suiker verwerken, maar dat dit wordt uitgelokt en zich verder ontwikkelt door invloeden van buitenaf.
Dit idee is overigens niet nieuw. Maar het valt pas nu in vruchtbare aarde (zie kader). Dit komt door een nieuwe wetenschap, epigenetica – de studie naar de invloed van de omgeving op de genen.
 

Open deuren
Een lichaamscel bestaat uit cytoplasma (een klontje gelei) dat wordt omsloten door een semi-doorgankelijke celmembraan. Dat zijn drie lagen lipide (vet-) moleculen met verschillende eiwitten ertussen die als een soort selectieve poortjes fungeren. Hierdoor kunnen andere moleculen zowel de cel in als naar buiten. Het celmembraan maakt dus uit of een molecuul in de cel wordt opgenomen, geheel dan wel gedeeltelijk. Sommige van de eiwitten met deze portiersfunctie worden ‘receptoren’ genoemd omdat zij externe signalen van andere moleculen oppikken.
Tot dusver gaat de wetenschap nog steeds uit van de gedachte dat de kern de werking van een cel bepaalt. Maar inmiddels beginnen onderzoekers te onderkennen dat het invloeden van buitenaf zijn die het membraan passeren die de dienst uitmaken in de cel – en daarmee het gedrag en de gezondheid van een heel organisme bepalen. Zoals de grondlegger van de epigenetica, Jean-Baptiste Lamarck, en anderen ontdekten (zie kader) is een cel op zichzelf alleen een ‘potentieel’. Teruggebracht tot de essentie, zonder membraan, zijn de cellen van een willekeurig mens of dier niet van elkaar te onderscheiden. Wat een cel uniek maakt is de informatie die het membraan binnenlaat. Zoals de bioloog Bruce Lipton het omschreef: ‘het echte brein van de cel is het membraan’.
Het membraan heeft honderdduizenden schakelaars in de vorm van eiwitreceptoren, die de functie van de cel kunnen reguleren door een bepaald gen in- of uit te schakelen. Maar die inschakeling of uitschakeling wordt bepaald door een signaal uit de omgeving. De activering van een gen wordt dus in feite bepaald door een van de vele invloeden uit de omgeving van het lichaam. Op zijn beurt heeft dat weer invloed op de chemische coating (methylering) van de dubbele DNA-helix, die vooral in de eerste levensfasen uiterst gevoelig is voor de omgeving.
 

Gemanipuleerde muizen
Wellicht het bekendste onderzoek naar externe invloeden op de cel werd onlangs gedaan bij agoutimuizen aan de Duke University. Muizen met het agouti-gen worden moddervet. Het gen zorgt ook voor een perzikkleurige vacht en een grote kans op diabetes en kanker.
In dit onderzoek kregen zwangere muizen vitamine B12, foliumzuur, choline en betaïne toegediend, waar muizen met dit genetische defect een grotere behoefte aan hebben. Vervolgens bleek dat de nakomelingen van de muizen met het verrijkte dieet slank en bruin waren en een normale levensverwachting hadden, in tegenstelling tot hun moeder3. Externe invloed zoals de bijvoeding bleek sterker dan hun genen, waardoor de expressie van het agouti-gen was uitgeschakeld. ‘Hier raken omgeving en genomica elkaar’, aldus de bioloog Randy Jirtle, directeur van het Epigenetics and Imprinting Laboratory van Duke University bij de publicatie van het onderzoek.
Ook bij mensen hebben onderzoekers generaties lang negatieve epigenetische veranderingen gezien in tijden van hongersnood. Kinderen die nog vóór de geboorte honger leden hadden een lager geboortegewicht dan normaal en een hoger percentage kreeg later degeneratieve ziekten zoals diabetes, ziekte van de kransslagaderen en kanker. Maar zelfs bij een goede voedingstoestand later in het leven, bleven de kinderen en kleinkinderen in deze populatie kleiner dan normaal. Het effect van de omgeving (de honger) hield ten minste twee generaties aan4.
 

Gestimuleerde muizen
Maar niet alleen voeding leidt tot epigenetische veranderingen. Onderzoek heeft ook de invloed van sociale factoren en opleiding op de expressie van genen aangetoond.
Genetisch onderzoekers weten genen zo te manipuleren dat sommige worden in- en andere worden uitgeschakeld (ofwel ‘knocked out’, zoals het heet in de wetenschap). Kortgeleden heeft Li-Huei Tsai, tezamen met haar team van wetenschappers van het Howard Hughes Medical Institute van het Massachusetts Institute of Technology, een groep muizen gekweekt die een soort Alzheimersymptomen vertoonden. Deze muizen bleken een speciaal eiwit te hebben dat tot degeneratie van de neuronen in de hersenen leidde. De dieren hadden ernstige leer- en herinneringsproblemen en een gestoorde langetermijn-potentiëring (LTP), een cellulair proces dat van vitaal belang is voor de herinnering. Na de eerste tekenen van hersenatrofie en verlies van neuronen werden deze muizen in korte tijd dement.
Tot nu toe dachten wetenschappers dat een genetische code een vast gegeven is dat werkt via een cascade van processen. Zoals bij een dominospel werkt daarbij de ene soort eiwitten op andere eiwitten in en vervolgens op aminozuren, wat uiteindelijk leidt tot het (al dan niet) inschakelen van verbindingen tussen neuronen.

In haar onderzoek gaf Professor Tsai de veranderde muizen twee verschillende taken om het geheugen en het leervermogen te testen. Bij de eerste opdracht werd gekeken of deze muizen geconditioneerd konden worden voor angst. Daarbij zouden ze een kamer moeten binnengaan waarin ze een lichte stroomstoot kregen. Die taak zouden ze met angst moeten gaan associëren. Bij de tweede test moesten de muizen een platform zoeken in een tank. Ze hadden dat al eerder gezien, maar moesten het nu zien te vinden nadat de tank was gevuld met troebel water. Angstconditionering leidt gewoonlijk tot een langdurige herinnering aan het voorval dat de oorzaak was. Als wijzelf bijvoorbeeld een keer onze handen verbranden aan de kachel, blijven we voortaan wel bij gasvlammen uit de buurt. Maar bij deze groep muizen werkte het niet zo. Hun hersenen waren dermate aangetast dat ze niets meer leerden van een onaangename ervaring en evenmin oriëntatie voor plaatsen in hun geheugen hadden opgeslagen.
Naar aanleiding van onderzoeksresultaten waaruit was gebleken dat een ‘uitdagende omgeving’ het leervermogen bevordert, wilde Tsai nagaan of dat ook gold voor dieren met aangetaste hersenen. Daarom plaatste ze die muizen voor een tweede serie testen in een activerende en prikkelrijke omgeving – tezamen met andere, onbekende muizen, een looprad en een heel scala aan felgekleurde speeltjes van verschillend materiaal en vorm – die ze elke dag veranderde. Toen beide soorten muizen daarna aan de eerder genoemde twee testen werden onderworpen zag het onderzoeksteam dat de muizen uit de stimulerende omgeving beter scoorden dan de muizen die geen extra prikkels hadden gekregen. En toen Tsai en haar collega’s de hersenen van de gestimuleerde muizen onderzochten zagen ze dat de delen van celeiwitten en chemische stofjes die bepaalde genen in- of uitschakelen waren veranderd. De omgeving had in dit geval gezegevierd over de genen5. De genen waren geen noodlot gebleken.
 

Een goede start
Dr. Larry Feig en zijn onderzoeksteam van de Sackler School of Biomedical Sciences van de Tufts University werkte dit idee nog verder uit om te onderzoeken of een bijzonder stimulerende en leerrijke omgeving in een heel vroege levensfase zelfs bij dieren met ernstige neurale afwijkingen genen kan veranderen. In dit geval schakelden ze het Ras-GRF gen uit bij een groep babymuizen. Zonder dit gen mist een muis de celwerking die essentieel is voor het geheugen en het leervermogen. De werking van de synapsen in het brein is ontoereikend, wat weer leidt tot onvoldoende opslag van informatie in het geheugen. Ook deze muizen misten het vermogen om angst aan te leren. Als ze in een al bekende omgeving werden blootgesteld aan de onaangename ervaring die ze er eerder beleefden dan bleek dat geen enkele herinnering op te roepen.
In het onderzoek van Feig werden de 15 dagen oude muizen in een soort ‘pretpark’ geplaatst om nieuwe ervaringen op te doen. Dit was een grote kooi met speelbuizen, kartonnen doosjes, een looprad, speelgoed en nestmateriaal. Elke dag werd dit verplaatst of vernieuwd. Na twee weken in deze stimulerende omgeving ontwikkelden de muizen een extra hersenschakelaar die zorgde voor een nieuwe verbindingsweg met de Ras-GRF eiwitten ten behoeve van hun langetermijngeheugen en leervermogen. Hoewel bij deze muizen dit gen was uitgeschakeld, had een stimulerende omgeving het dus weer in werking gezet. De muizen vertoonden alle kenmerken van een normaal geheugen en aangeleerde angstreflexen.
Feig ging nog een stap verder en observeerde vervolgens hun nakomelingen, die in een normale omgeving opgroeiden (en niet in een ‘pretpark’). Tot zijn verbazing bleken ook die een normaal geheugen en leervermogen te hebben, hoewel zij het uitgeschakelde gen hadden geërfd en zelf geen extra prikkels hadden gekregen6. De positieve omgevingsinvloed op de voorouders bleek sterker dan het uitgestippelde genetische pad en het effect van een uitgeschakeld gen was voor een aantal generaties tenietgedaan, zo bleek uit zijn onderzoek.
Het onderzoek van Feig maakt zelfs het meest radicale idee aannemelijk, namelijk dat goede voeding en leefomstandigheden van de moeder betere vooruitzichten voor haar kinderen biedt dan een erfenis van goede genen op zich. Een goede sociale leefomgeving van de moeder, met veel contacten, heeft een groter effect op haar kinderen dan hun genetische ‘erfenis’. ‘Als dit ook voor mensen opgaat, had iemands geheugen tijdens zijn adolescentie – vooral bij degenen met een gestoord celmechanisme hiervoor – gunstig beïnvloed kunnen worden als de moeder in een prikkelrijke omgeving was opgegroeid’, concludeerden de wetenschappers van Tufts University6.
 

Het zelfmoordgen
Maar het omgekeerde is dan ook waar: een negatieve omgeving kan genen zó veranderen dat de kans op een depressie of geestesziekte toeneemt. Recent onderzoek toonde het effect van de omgeving in de vroege jeugd op het risico van suïcidale depressie aan. Moshe Szyf, hoogleraar aan de afdeling farmacologie en therapie van de McGill University in Montreal, vergeleek de hersenen van mensen die zelfmoord hadden gepleegd met die van overledenen aan een ‘normale’ ziekte.
Hoewel de genetische sequentie bij beide groepen gelijk was, stuitte hij in de suïcidegroep op een fascinerend verschil in chemische ‘coating’ (de epigenetische kenmerken). Alle 13 onderzochte suïcideplegers waren als kind mishandeld, wat de epigenetische verandering zou kunnen verklaren. Maar bewijs voor een direct verband ontbreekt op dit moment7.
In een groot onderzoek van het Krembil Family Epigenetic Laboratory, Centre for Addiction and Mental Health in Toronto, tezamen met King’s College en University College in Londen, werden speciale laboratoriumtechnieken gebruikt om genetische modificaties (methylering) in het DNA van de frontale cortex (het voorste hersengedeelte) te kunnen vaststellen bij patiënten met de diagnose schizofrenie en bipolaire stoornis. Daarbij kwamen gen-afwijkingen in het DNA-omhulsel aan het licht die samenhingen met psychose, wat een sterke aanwijzing is voor een relatie tussen schizofrenie en leefomgeving. Zelfs bij een patiënt die al jarenlang medicijnen tegen psychose slikte, vond men deze DNA-afwijking.
Op grond van onder meer dit onderzoek concludeerde het onderzoeksteam dat door de omgeving veranderd DNA een belangrijke factor is bij de ontwikkeling van schizofrenie en bipolaire stoornis8.

Erfelijkheid en omgeving
Deze nieuwe ontdekkingen in de epigenetica zetten het idee dat ziekte voortkomt uit lotsbestemming – goede of slechte genen – in een ander daglicht.
Veel van het onderzoek in de epigenetica is nieuw en sommige conclusies zijn daarom gebaseerd op dieronderzoek en hoeven niet voor mensen te gelden. Maar alles bijeengenomen is de draagwijdte ervan ingrijpend. Het bevestigt de hypothese dat de aan- en uit-schakelaars voor de expressie van genen wordt bepaald door omgevingsfactoren.
De onderzoeksuitkomsten wijzen ook op het effect van de connectie tussen een levend organisme en zijn wereld: goede voeding, schoon water en schone lucht, goede sociale contacten en een steeds veranderende, stimulerende leefomgeving zouden wel eens het beste medicijn van alles kunnen zijn, en de beste genezer bij hersenschade en zogenaamde geboortedefecten.
Voeding, een sterk sociaal netwerk en binding met de leefgemeenschap, zinvol werk, geestelijke uitdaging en een leefomgeving zonder vervuiling bepalen uiteindelijk of uw lichaam het genetische spoor volgt waar u mee geboren bent. En dit leidt tot de meest vérstrekkende gedachte van alles: onze eigen gezondheid en levensverwachting hebben we grotendeels zelf in de hand.
 

Lynne McTaggart

1 Epidemiology, 2009; 20: 752-756
2 CellMetabolism, 2009; 10: 189-198
3 Mol Cell Biol, 2003; 23: 5293-5300
4 Eur J Hum Genet, 2002; 10: 682-688
5 Nature, 2009; 459: 55-60
6 J Neurosci, 2009; 29: 1496-1502
7 PLoSONE, 2009; 3: e-2085
8 Am J Hum Genet, 2008; 82: 696-711

 



De andere Darwin
Meer dan een halve eeuw voordat Charles Darwin zijn ideeën over natuurlijke selectie publiceerde in het boek On the Origin of Species (De oorsprong der soorten) had de Franse plant- en dierkundige en filosoof Jean Baptiste Lamarck in 1802 zijn boek Recherche sur l’Organisation des Corps Vivants geschreven. Dit was het eerste boek waarin een samenhangende en goed uitgewerkte theorie over de evolutie werd gepresenteerd. In 1809 werd het gevolgd door zijn tweedelige werk La Philosophie Zoologique.
Evenals Darwin na hem, geloofde Lamarck in een evolutie van organismen. Maar Lamarck verschilde van Darwin in zijn opvatting dat de omgeving, en niet de genetische code, verantwoordelijk was voor veranderingen in dieren en dat die ook erfelijk waren. (Dit laatste wordt nu ‘zachte overerving’ genoemd.) Lamarcks ideeën werden zonder meer verworpen en toen hij stierf was hij straatarm en ook zijn familie was armlastig. Een kalkput werd uiteindelijk zijn graf.

 

In de vroege jaren vijftig van de vorige eeuw raakte zijn werk opnieuw in de belangstelling. C.M. Waddington, een Engelse lector aan de universiteit van Cambridge, deed in die tijd onderzoek met fruitvliegjes en zag dat abnormale omstandigheden in de eerste levensfasen tot mutaties leidden die werden doorgegeven in de volgende acht generaties. Waddington stelde deze Drosophila als embryo bloot aan ether. Na de geboorte bleken ze vreemde achtervleugels te hebben. Nadat een reeks generaties aan ether was blootgesteld bleek dat de nakomelingen daarna ook zonder ether veranderde achtervleugels hadden1.
Waddington lanceerde de term ‘epigenetisch landschap’ voor het begrip dat de omgeving cellen helpt te differentiëren tot specifieke cellen voor verschillende taken. Door mutatie echter werd niet alleen de celdifferentiatie beïnvloed, maar werden de veranderingen ook aan nakomelingen doorgegeven.
 

Lamarck, die tot nu toe min of meer belachelijk werd gevonden, vooral door de neo-Darwinisten, is de laatste tijd in ere hersteld door meerdere studies die aantonen dat omgevingsinvloeden veranderingen in een organisme teweegbrengen die in de generaties daarna aanhouden.
1 Nature, 1952; 169: 278-279
 

Het simpele gen
De eerste barst in het idee van een genetische lotsbestemming was de ontdekking die gedaan werd in het kader van het Human Genome Project, dat de genetische code van de mens gecompliceerder is dan men aanvankelijk dacht. ‘Eerst kwam de schok dat we niet zoveel genen hadden als we dachten’, gaf Francis Collins, van 1993 tot 2008 directeur van dit project, toe. Lange tijd werd gezegd dat het er wel 100.000 konden zijn. Maar nu het stof is neergedaald constateren we dat het er zo’n 20.000 zijn.
Menselijke wezens zouden de meest complexe organismen hier op aarde moeten zijn. Maar ze hebben minder genen dan het meeste voedsel dat we eten, aldus Collins. Ter vergelijking: een rijstkorrel beschikt over ongeveer 49.000 genen – bijna tweemaal zoveel als de mens.
Door deze en andere, meer recente, ontdekkingen in de biologie en de geneeskunde is onze voorstelling van het gen als een soort universele mens binnen het menselijk lichaam achterhaald geraakt. ‘Een gen is alleen een pakketje DNA’, volgens Collins. ‘En we weten niet eens meer precies wat de grenzen daarvan zijn’.
Momenteel maakt Collins deel uit van een team onderzoekers die ‘junk DNA’ onderzoeken, de ruwe bouwstenen die u kunt vergelijken met de rommel in uw kelder. ‘Er is een hoop dat weggegooid kan worden maar een deel bewaar je voor het geval het ooit nodig zou zijn’.

 

Mutaties bij de vleet
In een nieuw onderzoek stelden wetenschappers van het Welcome Trust Sanger Institute uit Cambridgeshire vast dat genetische mutaties in grote aantallen en overal voorkomen (ieder van ons heeft tenminste honderd mutaties in zijn DNA).
Het onderzoeksteam slaagde erin mutaties te isoleren na het bestuderen van duizenden genen in het Y-chromosoom van twee in de verte verwante Chinese mannen. Na vergelijking met het algemene menselijke genoom kon het team afleiden dat ieder mens zo’n 100 tot 200 mutaties in zijn DNA moet hebben.
 

 

Deze wetenschappers zijn van mening dat mutaties tot kanker en andere nieuwe ziekten leiden en de bron zijn van erfelijke afwijkingen. Maar volgens nieuwe uitkomsten uit epigenetisch onderzoek speelt de omgeving misschien wel een hoofdrol bij het wel of niet tot expressie komen van deze mutaties.

  ...

Lees het hele artikel:

Bestel dit nummer of    log in als u abonnnee bent.

Trefwoorden
DNA, epigenetica, borstkanker erfelijkheid