LANGE TIJD WERDEN DE COX-2-REMMERS, OOK BEKEND ALS ‘SELECTIEVE NSAID’S’, AANGEPREZEN ALS MEDICIJNEN DIE VEILIGER VOOR DE MAAG ZIJN DAN ANDERE NSAID’S ZOALS ASPIRINE. DAAROM ZIJN ZE OOIT OOK ONTWIKKELD: ALS VERBETERING VAN DE BESTAANDE NSAID’S.
Deze laatste werden steeds beruchter om hun bijwerkingen in het maagdarmkanaal, waaronder maagpijn, zuurbranden (in de slokdarm, de maag of de dunne darm) en maag- of darmzweren, met bloedingen die soms zelfs fataal waren1,2. Het leek erop dat de cox-2-remmers alle voordelen van de NSAID’s hadden zonder de negatieve bijwerkingen.
Patiënten met artritis waren, op z’n zachtst gezegd, zeer graag bereid deze middelen te gebruiken. De cox-2-remmers (cox staat voor cyclo-oxygenase) waren zo populair dat er in 2000 alleen al 100 miljoen recepten werden uitgeschreven voor celecoxib (Celebrex) en rofecoxib (Vioxx). Dit laatste middel had een omzet van 2,6 miljard dollar in 2001, terwijl Celebrex van 1999 tot 2006 voor Pfizer meer dan 4 miljard dollar heeft binnengehaald3.
 

Even erg
Maar inmiddels is bij onderzoek aan de universiteit van Nottingham ontdekt dat de cox-2-remmers even erg zijn als de NSAID’s die ze hadden moeten vervangen. Bij een onderzoek met meer dan 9400 patiënten met de diagnose van een maagzweer of een bloeding in het maagdarmkanaal, werd een verhoogd risico aangetroffen voor problemen van het maagdarmkanaal door niet alleen de conventionele NSAID’s zoals ibuprofen, maar ook door de cox-2-remmers4. Met andere woorden: het jarenlange commerciële succes van de cox-2-remmers was gebaseerd op beweringen die helemaal niet waar blijken.
Het duurde maar liefst vijftien jaar voordat deze verbluffende ontdekking werd gedaan. Hij is gebaseerd op de patiëntendossiers van 367 huisartsen in Engeland. Uit de gegevens bleek dat bij rofecoxib de kans op een probleem van het maagdarmkanaal het grootste was. Dat kan amper een verrassing zijn, aangezien dit middel in 2004 al van de markt gehaald werd. De aanleiding was een klinische trial waaruit bleek dat er bij langdurig gebruik van rofecoxib een verhoogd risico was van ernstige trombose met gevolgen als hartaanvallen en beroertes .
Voor celecoxib werd het veiligheidsrisico iets lager ingeschat. Dit is de enige cox-2-remmer van het type selectieve NSAID dat nog op de markt is, nadat valdecoxib (Bextra) net als rofecoxib werd teruggetrokken wegens zorgwekkende problemen met hart en bloedvaten. Maar bij een recent onderzoek is gebleken, dat bij celecoxibgebruik nog vaker maagpijn ontstond dan bij gebruik van het conventionele NSAID naproxen5. Waarschijnlijk heeft het grote aantal voorschrijvingen van cox-2-remmers, ongetwijfeld vanwege de fanatieke claim dat ze beter verdragen zouden worden, zelfs bijgedragen of geleid tot het grotere aantal bloedingen van het maagdarmkanaal6.
 

De enige overlevende: Celebrex
Celebrex was de eerste cox-2-remmer die werd toegelaten door de FDA (de Amerikaanse Food and Drug Administration) en wel in 1998. Uit het onderzoek CLASS (Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study) was gebleken dat het minder bijwerkingen van het maagdarmkanaal gaf dan de traditionele NSAID’s. Maar onder patiënten die alleen maar ‘voor de zekerheid’ aspirine kregen om een hartziekte te voorkomen, bleek celecoxib soortgelijke problemen van het maagdarmkanaal te geven als diclofenac en ibuprofen7.
Vervolgens kwamen er hartproblemen aan het licht. Bij het onderzoek APC (Adenoma Prevention with Celecoxib), mede gefinancierd door het Amerikaanse Nationale Kanker Instituut en door Pfizer, de fabrikant van het middel, bleek dat patiënten die tweemaal daags 200 mg gebruikten een bijna tweeënhalf keer zo hoog risico liepen van een hartaanval of beroerte. Die verhoging steeg tot een factor 3,4 bij 400 mg tweemaal daags. Het behoeft geen toelichting dat de auteurs aanbevolen het kankeronderzoek voortijdig te staken8.
Nog schadelijker voor Pfizer zijn de resultaten van een niet gepubliceerd onderzoek uit 1999 waarbij bleek dat bejaarde patiënten met Alzheimer een vier maal zo hoog risico hadden van hartaanval of beroerte met dit medicijn dan met een placebo. Deze bevinding kwam pas onlangs aan het licht.
Bij een recent onderzoek met 2035 patiënten bleek dat door Celebrex het aantal sterfgevallen door hartvaataandoeningen, zoals een beroerte, een hartaanval of een hartstilstand, twee tot drie keer zo hoog werd afhankelijk van de dosering die werd genomen9. Wat betreft incidenten (beroerte, hartaanval) door bloedpropjes (trombose) bleek Celebrex het niet beter te doen dan zijn reeds uitgebannen soortgenoot Vioxx10.
Gezien al deze bevindingen lijkt een heroverweging van alle NSAID’s (selectief of niet-selectief) zeer gerechtvaardigd. In Nederland wordt Celebrex dan ook pas in laatste instantie ingezet en in Amerika adviseert de FDA inmiddels dat alle NSAID’s een ‘black box’-waarschuwing (op het etiket, met een zwarte rand om de tekst) krijgen over de risico’s voor zowel maagdarmkanaal als hart en bloedvaten11.
Kim Wallace

1N Engl J Med, 1992; 327: 749-754
2Gastroenterology, 1993; 104: 1832-1847
3Inflammopharmacology, 2005; 13: 419-425
4BMJ, 2005; 331: 1310-1316
5Am J Med, 2005; 118: 1271-1278
6Prescrire Int, 2005; 14: 177-178
7JAMA, 2000; 284: 1247-1255
8N Engl J Med, 2005; 352: 1071-1080; zie ook, voor meer onderzoeksgegevens over celecoxib: www.cancer.gov/clinicaltrials/results/cox-inhibitor-trials0205
9 N Engl. J Med, 2005; 352: 1071-80
10 Drug Saf, 2005; 28: 803-816
11Curr Pain Headache Rep, 2005; 9: 377-389
 

Kader
Natuurlijke pijnstillers
• Glucosamine. Deze kraakbeenbouwer werkt op de lange duur (acht weken) beter tegen pijn dan NSAID’s als ibuprofen1. Tevens is het mogelijk dat glucosamine het probleem vermindert door zijn stimulerende werking op de kraakbeenproductie, terwijl NSAID’s de degeneratie van kraakbeen kunnen verergeren2.
• Koper met salicylzuur bleek de gewrichtsontsteking en de mobiliteit te verbeteren, alsmede het aantal rode bloedcellen, bij 89 procent van de patiënten met reumatoïde artritis (RA) gedurende gemiddeld drie jaar3.
• Koperen armbanden bleken ook een statistisch significante verbetering te geven bij reumatoïde artritis vergeleken met een placebo armband4.
• Acupunctuur. Hoewel de resultaten niet eenduidig zijn, bestaan er goede onderzoeken waaruit blijkt dat acupunctuur bij heupartrose in een gevorderd stadium de pijn kan verminderen en de mobiliteit kan verhogen. Het effect blijft bestaan tot acht weken na de behandeling5.
• Elektrostimulatie. Ook elektroacupunctuur (met gebruik van een Codetron) is gunstig6. Het verlicht pijn, verbetert de slaap en vermindert ochtendstijfheid bij patiënten met fibromyalgie7. Ook TENS (transcutaneaous electronic nerve stimulation) is effectief8.
• Kruiden. Desert Pride Herbal Food Tablets (waarin saponine-extracten van de Yucca), Boswellia, duivelsklauw (Harpagophytum procumbens), moederkruid, wilgenbast en het Chinese kruid lei gong teng (Tripterygium Wilfordii Hook) zijn allemaal kruiden waarvan de werkzaamheid bij artrose en reumatoïde artritis door wetenschappelijke bewijzen wordt ondersteund.
• Homeopathie. Rheumaselect en Euretin met Paloon-don dragees zijn twee gepatenteerde medicijnen uit Oostenrijk die eveneens succesvol zijn gebleken bij reumatoïde artritis.
• Ayurveda maakt gebruik van saffraan van de kurkumaplant (Curcuma longa) ter behandeling van gewrichtsontsteking. Guggul (Commiphora mukul) heeft, in combinatie met veranderingen van levensstijl en voedingsgewoonten, ook een goed effect.

1Curr Med Res Opin, 1982; 8: 145-149
2Am J Med, 1987; 83 [5A]: 29-34
3Inflammation, 1977; 2: 217-238
4Agents Actions, 1976; 6: 454-459
5Acupunct Med, 2001; 19: 19-26
6Acupunct Electrother Res, 1992; 17: 95-105
7BMJ, 1992; 305: 1249-1252
8Alt Ther Clin Pract, 1996; 3: 33-35
 

Kader
Vioxx uitslagen
Twee claims afgerond, nog 6398 te gaan
De farmaceutische industrie heeft jarenlang een soort soevereine staat mogen genieten waardoor hij ongestraft delen van zijn eigen markt heeft kunnen ombrengen. Helaas lijken deze mooie dagen tot een eind te komen, althans in de Verenigde Staten. Daar is de geneesmiddelgigant Merck inmiddels aangeklaagd door 6400 afzonderlijke patiënten, of nazaten van patiënten, die zeggen dat de cox-2 ontstekingsremmer Vioxx (rofecoxib) hen een hartaanval of beroerte heeft bezorgd.
De eerste zaak heeft Merck vorig jaar augustus verloren, toen een Texaanse jury in het voordeel van de aanklager oordeelde en een compensatie toewees van 253 miljoen dollar. Maar in november genoot Merck een kleine overwinning toen een jury in New Jersey oordeelde dat Vioxx niet de oorzaak was van een hartaanval bij een 60-jarige postbeambte.
Dus nu heeft Merck nog maar 6398 claims te gaan en het bedrijf is van plan ze allemaal aan te vechten. Als het niet goed gaat, kunnen de zaken Merck volgens analisten zo’n 35 miljard aan compensatiegelden kosten, en dat alleen voor de zaken die tot nu toe aanhangig gemaakt zijn.
Het zijn inderdaad zorgwekkende tijden voor farmaceutische bedrijven. Als het bekend wordt dat hun producten dodelijk zijn voor de patiënten, wat moeten ze dan? Dus niet verder vertellen, hoor1.

1Lancet, 2005; 366: 1763-1764